國家食品藥品監督管理總局令
第34號
《藥物非臨床研究質量管理規范》已于2017年6月20日經國家食品藥品監督管理總局局務會議審議通過，現予公布，自2017年9月1日起施行。
局長 畢井泉
2017年7月27日
藥物非臨床研究質量管理規范
第一章 總 則
第一條 為保證藥物非臨床安全性評價研究的質量，保障公眾用藥安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規范。
第二條 本規范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物非臨床安全性評價研究。藥物非臨床安全性評價研究的相關活動應當遵守本規范。以注冊為目的的其他藥物臨床前相關研究活動參照本規范執行。
第三條 藥物非臨床安全性評價研究是藥物研發的基礎性工作，應當確保行為規范，數據真實、準確、完整。
第二章 術語及其定義
第四條 本規范下列術語的含義是：
（一）非臨床研究質量管理規范，指有關非臨床安全性評價研究機構運行管理和非臨床安全性評價研究項目試驗方案設計、組織實施、執行、檢查、記錄、存檔和報告等全過程的質量管理要求。
（二）非臨床安全性評價研究，指為評價藥物安全性，在實驗室條件下用實驗系統進行的試驗，包括安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌性試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學試驗以及與評價藥物安全性有關的其他試驗。
（三）非臨床安全性評價研究機構（以下簡稱研究機構），指具備開展非臨床安全性評價研究的人員、設施設備及質量管理體系等條件，從事藥物非臨床安全性評價研究的單位。
（四）多場所研究，指在不同研究機構或者同一研究機構中不同場所內共同實施完成的研究項目。該類研究項目只有一個試驗方案、專題負責人，形成一個總結報告，專題負責人和實驗系統所處的研究機構或者場所為“主研究場所”，其他負責實施研究工作的研究機構或者場所為“分研究場所”。
（五）機構負責人，指按照本規范的要求全面負責某一研究機構的組織和運行管理的人員。
（六）專題負責人，指全面負責組織實施非臨床安全性評價研究中某項試驗的人員。
（七）主要研究者，指在多場所研究中，代表專題負責人在分研究場所實施試驗的人員。
（八）委托方，指委托研究機構進行非臨床安全性評價研究的單位或者個人。
（九）質量保證部門，指研究機構內履行有關非臨床安全性評價研究工作質量保證職能的部門，負責對每項研究及相關的設施、設備、人員、方法、操作和記錄等進行檢查，以保證研究工作符合本規范的要求。
（十）標準操作規程，指描述研究機構運行管理以及試驗操作的程序性文件。
（十一）主計劃表，指在研究機構內幫助掌握工作量和跟蹤研究進程的信息匯總。
（十二）試驗方案，指詳細描述研究目的及試驗設計的文件，包括其變更文件。
（十三）試驗方案變更，指在試驗方案批準之后，針對試驗方案的內容所做的修改。
（十四）偏離，指非故意的或者由不可預見的因素導致的不符合試驗方案或者標準操作規程要求的情況。
（十五）實驗系統，指用于非臨床安全性評價研究的動物、植物、微生物以及器官、組織、細胞、基因等。
（十六）受試物/供試品，指通過非臨床研究進行安全性評價的物質。
（十七）對照品，指與受試物進行比較的物質。
（十八）溶媒，指用以混合、分散或者溶解受試物、對照品，以便將其給予實驗系統的媒介物質。
（十九）批號，指用于識別“批”的一組數字或者字母加數字，以保證受試物或者對照品的可追溯性。
（二十）原始數據，指在第一時間獲得的，記載研究工作的原始記錄和有關文書或者材料，或者經核實的副本，包括工作記錄、各種照片、縮微膠片、計算機打印資料、磁性載體、儀器設備記錄的數據等。
（二十一）標本，指來源于實驗系統，用于分析、測定或者保存的材料。
（二十二）研究開始日期，指專題負責人簽字批準試驗方案的日期。
（二十三）研究完成日期，指專題負責人簽字批準總結報告的日期。
（二十四）計算機化系統，指由計算機控制的一組硬件與軟件，共同執行一個或者一組特定的功能。
（二十五）驗證，指證明某流程能夠持續滿足預期目的和質量屬性的活動。
（二十六）電子數據，指任何以電子形式表現的文本、圖表、數據、聲音、圖像等信息，由計算機化系統來完成其建立、修改、備份、維護、歸檔、檢索或者分發。
（二十七）電子簽名，指用于代替手寫簽名的一組計算機代碼，與手寫簽名具有相同的法律效力。
（二十八）稽查軌跡，指按照時間順序對系統活動進行連續記錄，該記錄足以重建、回顧、檢查系統活動的過程，以便于掌握可能影響最終結果的活動及操作環境的改變。
（二十九）同行評議，指為保證數據質量而采用的一種復核程序，由同一領域的其他專家學者對研究者的研究計劃或者結果進行評審。
第三章 組織機構和人員
第五條 研究機構應當建立完善的組織管理體系，配備機構負責人、質量保證部門和相應的工作人員。
第六條 研究機構的工作人員至少應當符合下列要求：
（一）接受過與其工作相關的教育或者專業培訓，具備所承擔工作需要的知識、工作經驗和業務能力；
（二）掌握本規范中與其工作相關的要求，并嚴格執行；
（三）嚴格執行與所承擔工作有關的標準操作規程，對研究中發生的偏離標準操作規程的情況應當及時記錄并向專題負責人或者主要研究者書面報告；
（四）嚴格執行試驗方案的要求，及時、準確、清楚地記錄原始數據，并對原始數據的質量負責，對研究中發生的偏離試驗方案的情況應當及時記錄并向專題負責人或者主要研究者書面報告；
（五）根據工作崗位的需要采取必要的防護措施，最大限度地降低工作人員的安全風險，同時確保受試物、對照品和實驗系統不受化學性、生物性或者放射性污染；
（六）定期進行體檢，出現健康問題時，為確保研究的質量，應當避免參與可能影響研究的工作。
第七條 機構負責人全面負責本研究機構的運行管理，至少應當履行以下職責：
（一）確保研究機構的運行管理符合本規范的要求；
（二）確保研究機構具有足夠數量、具備資質的人員，以及符合本規范要求的設施、儀器設備及材料，以保證研究項目及時、正常地運行；
（三）確保建立工作人員的教育背景、工作經歷、培訓情況、崗位描述等資料，并歸檔保存、及時更新；
（四）確保工作人員清楚地理解自己的職責及所承擔的工作內容，如有必要應當提供與這些工作相關的培訓；
（五）確保建立適當的、符合技術要求的標準操作規程，并確保工作人員嚴格遵守標準操作規程，所有新建和修改后的標準操作規程需經機構負責人簽字批準方可生效，其原始文件作為檔案進行保存；
（六）確保在研究機構內制定質量保證計劃，由獨立的質量保證人員執行，并確保其按照本規范的要求履行質量保證職責；
（七）確保制定主計劃表并及時進行更新，確保定期對主計劃表歸檔保存，主計劃表應當至少包括研究名稱或者代號、受試物名稱或者代號、實驗系統、研究類型、研究開始時間、研究狀態、專題負責人姓名、委托方，涉及多場所研究時，還應當包括分研究場所及主要研究者的信息，以便掌握研究機構內所有非臨床安全性評價研究工作的進展及資源分配情況；
（八）確保在研究開始前為每個試驗指定一名具有適當資質、經驗和培訓經歷的專題負責人，專題負責人的更換應當按照規定的程序進行并予以記錄；
（九）作為分研究場所的機構負責人，在多場所研究的情況下，應當指定一名具有適當資質、經驗和培訓經歷的主要研究者負責相應的試驗工作，主要研究者的更換應當按照規定的程序進行并予以記錄；
（十）確保質量保證部門的報告被及時處理，并采取必要的糾正、預防措施；
（十一）確保受試物、對照品具備必要的質量特性信息，并指定專人負責受試物、對照品的管理；
（十二）指定專人負責檔案的管理；
（十三）確保計算機化系統適用于其使用目的，并且按照本規范的要求進行驗證、使用和維護；
（十四）確保研究機構根據研究需要參加必要的檢測實驗室能力驗證和比對活動；
（十五）與委托方簽訂書面合同，明確各方職責；
（十六）在多場所研究中，分研究場所的機構負責人，應履行以上所述除第（八）項要求之外的所有責任。
第八條 研究機構應當設立獨立的質量保證部門負責檢查本規范的執行情況，以保證研究的運行管理符合本規范要求。
質量保證人員的職責至少應當包括以下幾個方面:
（一）保存正在實施中的研究的試驗方案及試驗方案修改的副本、現行標準操作規程的副本，并及時獲得主計劃表的副本；
（二）審查試驗方案是否符合本規范的要求，審查工作應當記錄歸檔；
（三）根據研究的內容和持續時間制定檢查計劃，對每項研究實施檢查，以確認所有研究均按照本規范的要求進行，并記錄檢查的內容、發現的問題、提出的建議等；
（四）定期檢查研究機構的運行管理狀況，以確認研究機構的工作按照本規范的要求進行；
（五）對檢查中發現的任何問題、提出的建議應當跟蹤檢查并核實整改結果；
（六）以書面形式及時向機構負責人或者專題負責人報告檢查結果，對于多場所研究，分研究場所的質量保證人員需將檢查結果報告給其研究機構內的主要研究者和機構負責人，以及主研究場所的機構負責人、專題負責人和質量保證人員；
（七）審查總結報告，簽署質量保證聲明，明確陳述檢查的內容和檢查時間，以及檢查結果報告給機構負責人、專題負責人、主要研究者（多場所研究情況下）的日期，以確認其準確完整地描述了研究的方法、程序、結果，真實全面地反映研究的原始數據；
（八）審核研究機構內所有現行標準操作規程，參與標準操作規程的制定和修改。
第九條 專題負責人對研究的執行和總結報告負責，其職責至少應當包括以下方面：
（一）以簽署姓名和日期的方式批準試驗方案和試驗方案變更，并確保質量保證人員、試驗人員及時獲得試驗方案和試驗方案變更的副本；
（二）及時提出修訂、補充標準操作規程相關的建議；
（三）確保試驗人員了解試驗方案和試驗方案變更、掌握相應標準操作規程的內容，并遵守其要求，確保及時記錄研究中發生的任何偏離試驗方案或者標準操作規程的情況，并評估這些情況對研究數據的質量和完整性造成的影響，必要時應當采取糾正措施；
（四）掌握研究工作的進展，確保及時、準確、完整地記錄原始數據；
（五）及時處理質量保證部門提出的問題，確保研究工作符合本規范的要求；
（六）確保研究中所使用的儀器設備、計算機化系統得到確認或者驗證，且處于適用狀態；
（七）確保研究中給予實驗系統的受試物、對照品制劑得到充分的檢測，以保證其穩定性、濃度或者均一性符合研究要求；
（八）確保總結報告真實、完整地反映了原始數據，并在總結報告中簽署姓名和日期予以批準；
（九）確保試驗方案、總結報告、原始數據、標本、受試物或者對照品的留樣樣品等所有與研究相關的材料完整地歸檔保存；
（十）在多場所研究中，確保試驗方案和總結報告中明確說明研究所涉及的主要研究者、主研究場所、分研究場所分別承擔的任務；
（十一）多場所研究中，確保主要研究者所承擔部分的試驗工作符合本規范的要求。
第四章 設 施
第十條 研究機構應當根據所從事的非臨床安全性評價研究的需要建立相應的設施，并確保設施的環境條件滿足工作的需要。各種設施應當布局合理、運轉正常，并具有必要的功能劃分和區隔，有效地避免可能對研究造成的干擾。
第十一條 具備能夠滿足研究需要的動物設施，并能根據需要調控溫度、濕度、空氣潔凈度、通風和照明等環境條件。動物設施的條件應當與所使用的實驗動物級別相符，其布局應當合理，避免實驗系統、受試物、廢棄物等之間發生相互污染。
動物設施應當符合以下要求：
（一）不同種屬實驗動物能夠得到有效的隔離；
（二）同一種屬不同研究的實驗動物應能夠得到有效的隔離，防止不同的受試物、對照品之間可能產生的交叉干擾；
（三）具備實驗動物的檢疫和患病實驗動物的隔離、治療設施；
（四）當受試物或者對照品含有揮發性、放射性或者生物危害性等物質時，研究機構應當為此研究提供單獨的、有效隔離的動物設施，以避免對其他研究造成不利的影響；
（五）具備清洗消毒設施；
（六）具備飼料、墊料、籠具及其他實驗用品的存放設施，易腐敗變質的用品應當有適當的保管措施。
第十二條 與受試物和對照品相關的設施應當符合以下要求：
（一）具備受試物和對照品的接收、保管、配制及配制后制劑保管的獨立房間或者區域，并采取必要的隔離措施，以避免受試物和對照品發生交叉污染或者相互混淆，相關的設施應當滿足不同受試物、對照品對于貯藏溫度、濕度、光照等環境條件的要求，以確保受試物和對照品在有效期內保持穩定；
（二）受試物和對照品及其制劑的保管區域與實驗系統所在的區域應當有效地隔離，以防止其對研究產生不利的影響；
（三）受試物和對照品及其制劑的保管區域應當有必要的安全措施，以確保受試物和對照品及其制劑在貯藏保管期間的安全。
第十三條 檔案保管的設施應當符合以下要求：
（一）防止未經授權批準的人員接觸檔案；
（二）計算機化的檔案設施具備阻止未經授權訪問和病毒防護等安全措施；
（三）根據檔案貯藏條件的需要配備必要的設備，有效地控制火、水、蟲、鼠、電力中斷等危害因素；
（四）對于有特定環境條件調控要求的檔案保管設施，進行充分的監測。
第十四條 研究機構應當具備收集和處置實驗廢棄物的設施；對不在研究機構內處置的廢棄物，應當具備暫存或者轉運的條件。
第五章 儀器設備和實驗材料
第十五條 研究機構應當根據研究工作的需要配備相應的儀器設備，其性能應當滿足使用目的，放置地點合理，并定期進行清潔、保養、測試、校準、確認或者驗證等，以確保其性能符合要求。
第十六條 用于數據采集、傳輸、儲存、處理、歸檔等的計算機化系統（或者包含有計算機系統的設備）應當進行驗證。計算機化系統所產生的電子數據應當有保存完整的稽查軌跡和電子簽名，以確保數據的完整性和有效性。
第十七條 對于儀器設備，應當有標準操作規程詳細說明各儀器設備的使用與管理要求，對儀器設備的使用、清潔、保養、測試、校準、確認或者驗證以及維修等應當予以詳細記錄并歸檔保存。
第十八條 受試物和對照品的使用和管理應當符合下列要求：
（一）受試物和對照品應當有專人保管，有完善的接收、登記和分發的手續，每一批的受試物和對照品的批號、穩定性、含量或者濃度、純度及其他理化性質應當有記錄，對照品為市售商品時，可使用其標簽或者說明書內容；
（二）受試物和對照品的貯存保管條件應當符合其特定的要求，貯存的容器在保管、分發、使用時應當有標簽，標明品名、縮寫名、代號或者化學文摘登記號（CAS）、批號、濃度或者含量、有效期和貯存條件等信息；
（三）受試物和對照品在分發過程中應當避免污染或者變質，并記錄分發、歸還的日期和數量；
（四）當受試物和對照品需要與溶媒混合時，應當進行穩定性分析，確保受試物和對照品制劑處于穩定狀態，并定期測定混合物制劑中受試物和對照品的濃度、均一性；
（五）試驗持續時間超過四周的研究，所使用的每一個批號的受試物和對照品均應當留取足夠的樣本，以備重新分析的需要，并在研究完成后作為檔案予以歸檔保存。
第十九條 實驗室的試劑和溶液等均應當貼有標簽，標明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等。研究中不得使用變質或者過期的試劑和溶液。
第六章 實驗系統
第二十條 實驗動物的管理應當符合下列要求：
（一）實驗動物的使用應當關注動物福利，遵循“減少、替代和優化”的原則，試驗方案實施前應當獲得動物倫理委員會批準。
（二）詳細記錄實驗動物的來源、到達日期、數量、健康情況等信息；新進入設施的實驗動物應當進行隔離和檢疫，以確認其健康狀況滿足研究的要求；研究過程中實驗動物如出現患病等情況，應當及時給予隔離、治療等處理，診斷、治療等相應的措施應當予以記錄。
（三）實驗動物在首次給予受試物、對照品前，應當有足夠的時間適應試驗環境。
（四）實驗動物應當有合適的個體識別標識，以避免實驗動物的不同個體在移出或者移入時發生混淆。
（五）實驗動物所處的環境及相關用具應當定期清潔、消毒以保持衛生。動物飼養室內使用的清潔劑、消毒劑及殺蟲劑等，不得影響試驗結果，并應當詳細記錄其名稱、濃度、使用方法及使用的時間等。
（六）實驗動物的飼料、墊料和飲水應當定期檢驗，確保其符合營養或者污染控制標準，其檢驗結果應當作為原始數據歸檔保存。
第二十一條 實驗動物以外的其他實驗系統的來源、數量（體積）、質量屬性、接收日期等應當予以詳細記錄，并在合適的環境條件下保存和操作使用；使用前應當開展適用性評估，如出現質量問題應當給予適當的處理并重新評估其適用性。
第七章 標準操作規程
第二十二條 研究機構應當制定與其業務相適應的標準操作規程，以確保數據的可靠性。公開出版的教科書、文獻、生產商制定的用戶手冊等技術資料可以作為標準操作規程的補充說明加以使用。需要制定的標準操作規程通常包括但不限于以下方面：
（一）標準操作規程的制定、修訂和管理；
（二）質量保證程序；
（三）受試物和對照品的接收、標識、保存、處理、配制、領用及取樣分析；
（四）動物房和實驗室的準備及環境因素的調控；
（五）實驗設施和儀器設備的維護、保養、校正、使用和管理等；
（六）計算機化系統的安全、驗證、使用、管理、變更控制和備份；
（七）實驗動物的接收、檢疫、編號及飼養管理；
（八）實驗動物的觀察記錄及試驗操作；
（九）各種試驗樣品的采集、各種指標的檢查和測定等操作技術；
（十）瀕死或者死亡實驗動物的檢查、處理；
（十一）實驗動物的解剖、組織病理學檢查；
（十二）標本的采集、編號和檢驗；
（十三）各種試驗數據的管理和處理；
（十四）工作人員的健康管理制度；
（十五）實驗動物尸體及其他廢棄物的處理。
第二十三條 標準操作規程及其修訂版應當經過質量保證人員審查、機構負責人批準后方可生效。失效的標準操作規程除其原始文件歸檔保存之外，其余副本均應當及時銷毀。
第二十四條 標準操作規程的制定、修訂、批準、生效的日期及分發、銷毀的情況均應當予以記錄并歸檔保存。
第二十五條 標準操作規程的分發和存放應當確保工作人員使用方便。
第八章 研究工作的實施
第二十六條 每個試驗均應當有名稱或者代號，并在研究相關的文件資料及試驗記錄中統一使用該名稱或者代號。試驗中所采集的各種樣本均應當標明該名稱或者代號、樣本編號和采集日期。
第二十七條 每項研究開始前，均應當起草一份試驗方案，由質量保證部門對其符合本規范要求的情況進行審查并經專題負責人批準之后方可生效，專題負責人批準的日期作為研究的開始日期。接受委托的研究，試驗方案應當經委托方認可。
第二十八條 需要修改試驗方案時應當進行試驗方案變更，并經質量保證部門審查，專題負責人批準。試驗方案變更應當包含變更的內容、理由及日期，并與原試驗方案一起保存。研究被取消或者終止時，試驗方案變更應當說明取消或者終止的原因和終止的方法。
第二十九條 試驗方案的主要內容應當包括：
（一）研究的名稱或者代號，研究目的；
（二）所有參與研究的研究機構和委托方的名稱、地址和聯系方式；
（三）專題負責人和參加試驗的主要工作人員姓名，多場所研究的情況下應當明確負責各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容；
（四）研究所依據的試驗標準、技術指南或者文獻以及研究遵守的非臨床研究質量管理規范；
（五）受試物和對照品的名稱、縮寫名、代號、批號、穩定性、濃度或者含量、純度、組分等有關理化性質及生物特性；
（六）研究用的溶媒、乳化劑及其他介質的名稱、批號、有關的理化性質或者生物特性；
（七）實驗系統及選擇理由；
（八）實驗系統的種、系、數量、年齡、性別、體重范圍、來源、等級以及其他相關信息；
（九）實驗系統的識別方法；
（十）試驗的環境條件；
（十一）飼料、墊料、飲用水等的名稱或者代號、來源、批號以及主要控制指標；
（十二）受試物和對照品的給藥途徑、方法、劑量、頻率和用藥期限及選擇的理由；
（十三）各種指標的檢測方法和頻率；
（十四）數據統計處理方法；
（十五）檔案的保存地點。
第三十條 參加研究的工作人員應當嚴格執行試驗方案和相應的標準操作規程，記錄試驗產生的所有數據，并做到及時、直接、準確、清楚和不易消除，同時需注明記錄日期、記錄者簽名。記錄的數據需要修改時，應當保持原記錄清楚可辨，并注明修改的理由及修改日期、修改者簽名。電子數據的生成、修改應當符合以上要求。
研究過程中發生的任何偏離試驗方案和標準操作規程的情況，都應當及時記錄并報告給專題負責人，在多場所研究的情況下還應當報告給負責相關試驗的主要研究者。專題負責人或者主要研究者應當評估對研究數據的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。
第三十一條 進行病理學同行評議工作時，同行評議的計劃、管理、記錄和報告應當符合以下要求：
（一）病理學同行評議工作應當在試驗方案或者試驗方案變更中詳細描述；
（二）病理學同行評議的過程，以及復查的標本和文件應當詳細記錄并可追溯；
（三）制定同行評議病理學家和專題病理學家意見分歧時的處理程序；
（四）同行評議后的結果與專題病理學家的診斷結果有重要變化時，應當在總結報告中論述說明；
（五）同行評議完成后由同行評議病理學家出具同行評議聲明并簽字注明日期；
（六）總結報告中應當注明同行評議病理學家的姓名、資質和單位。
第三十二條 所有研究均應當有總結報告。總結報告應當經質量保證部門審查，最終由專題負責人簽字批準，批準日期作為研究完成的日期。研究被取消或者終止時，專題負責人應當撰寫簡要試驗報告。
第三十三條 總結報告主要內容應當包括：
（一）研究的名稱、代號及研究目的；
（二）所有參與研究的研究機構和委托方的名稱、地址和聯系方式；
（三）研究所依據的試驗標準、技術指南或者文獻以及研究遵守的非臨床研究質量管理規范；
（四）研究起止日期；
（五）專題負責人、主要研究者以及參加工作的主要人員姓名和承擔的工作內容；
（六）受試物和對照品的名稱、縮寫名、代號、批號、穩定性、含量、濃度、純度、組分及其他質量特性、受試物和對照品制劑的分析結果，研究用的溶媒、乳化劑及其他介質的名稱、批號、有關的理化性質或者生物特性；
（七）實驗系統的種、系、數量、年齡、性別、體重范圍、來源、實驗動物合格證號、接收日期和飼養條件；
（八）受試物和對照品的給藥途徑、劑量、方法、頻率和給藥期限；
（九）受試物和對照品的劑量設計依據；
（十）各種指標的檢測方法和頻率；
（十一）分析數據所采用的統計方法；
（十二）結果和結論；
（十三）檔案的保存地點；
（十四）所有影響本規范符合性、研究數據的可靠性的情況；
（十五）質量保證部門簽署的質量保證聲明；
（十六）專題負責人簽署的、陳述研究符合本規范的聲明；
（十七）多場所研究的情況下，還應當包括主要研究者簽署姓名、日期的相關試驗部分的報告。
第三十四條 總結報告被批準后，需要修改或者補充時，應當以修訂文件的形式予以修改或者補充，詳細說明修改或者補充的內容、理由，并經質量保證部門審查，由專題負責人簽署姓名和日期予以批準。為了滿足注冊申報要求修改總結報告格式的情況不屬于總結報告的修訂。
第九章 質量保證
第三十五條 研究機構應當確保質量保證工作的獨立性。